Paciente

Scientific Reports volumen 12, Número de artículo: 10172 (2022) Citar este artículo

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La visualización de imágenes médicas de pacientes como modelos físicos en 3D (modelos fantasma) tiene muchas funciones en el campo de la medicina, desde la educación hasta la preparación preclínica y la investigación clínica. Sin embargo, los modelos fantasma actuales son generalmente genéricos, costosos y lentos de fabricar. Por lo tanto, existe la necesidad de una tubería rentable y eficiente en el tiempo desde imágenes médicas hasta modelos fantasma específicos del paciente. En este trabajo, presentamos un método para crear moldes de sacrificio 3D complejos utilizando una resina soluble en agua lista para usar y una impresora 3D de escritorio de bajo costo. Esto nos permite recrear partes del árbol arterial cerebral como un modelo fantasma a escala real ($10\times 6\times 4$ cm) en caucho de silicona transparente (polidimetilsiloxano, PDMS) a partir de imágenes de angiografía por tomografía computarizada (CTA). Analizamos el modelo con resonancia magnética nuclear (RMN) y lo comparamos con los datos del paciente. Los resultados muestran una buena concordancia y superficies lisas para las arterias. También evaluamos nuestro método observando su capacidad para reproducir canales de 1 mm y esquinas afiladas. Descubrimos que las formas redondas se reproducen bien, mientras que las características nítidas muestran cierta divergencia. Nuestro método puede fabricar un modelo fantasma específico del paciente con menos de 2 h de tiempo de trabajo total y a un bajo costo de fabricación.

Los modelos fantasma recreados a partir de imágenes médicas tienen muchas funciones potenciales en el campo de la medicina personalizada. La reproducción de las estructuras internas de los pacientes como modelos 3D a gran escala es beneficiosa por varias razones. En primer lugar, los modelos fantasma pueden ser utilizados por profesionales médicos antes de intervenciones quirúrgicas, así como para formación educativa1,2,3,4. En segundo lugar, los modelos ficticios realistas en los que se pueden medir las propiedades del flujo podrían ayudar en el diagnóstico de enfermedades y proporcionar a los investigadores una técnica para evaluar simulaciones de dinámica de fluidos computacional (CFD)5,6. Un ejemplo de una geometría compleja con características estructuradas finas que sería beneficioso recrear como un modelo de flujo fantasma son las arterias cerebrales. Recrear el árbol arterial cerebral como un modelo específico del paciente tiene el potencial de ayudar a visualizar y explorar los efectos de la presión arterial a partir del estrechamiento anormal de los vasos sanguíneos (estenosis) y validar los métodos actuales para la evaluación clínica7. Sin embargo, los modelos fantasma actuales utilizados en medicina son generalmente genéricos, costosos y lentos de fabricar8. Para superar estas limitaciones y fabricar modelos específicos de pacientes, existe la necesidad de una canalización rentable y eficiente en tiempo desde imágenes médicas hasta modelos fantasma en 3D.

Las imágenes médicas se han desarrollado rápidamente durante las últimas décadas con una mejor resolución de los angiogramas arteriales (imágenes de los vasos sanguíneos) que están fácilmente disponibles a partir de las mediciones clínicas de rutina. Sin embargo, convertir estos angiogramas en modelos ficticios como parte del procedimiento de rutina requeriría métodos de fabricación eficientes. El desarrollo reciente en la tecnología de impresoras 3D ofrece nuevas formas de crear modelos 3D. Como resultado, los modelos fantasma ahora se pueden fabricar internamente, de forma rápida y económica. La mayoría de las tecnologías de impresión 3D están basadas en extrusión (p. ej., FDM), estereolitografía (p. ej., SLA) o impresoras de inyección de tinta (p. ej., polyjet)9,10. Las impresoras SLA son generalmente preferidas debido a su combinación de alta resolución, buen acabado superficial y bajo costo. Si bien todos estos son importantes, el modelo fantasma también debería poder parecerse a las condiciones in vivo, por lo que se debe considerar su material. Un caucho de silicona llamado polidimetilsiloxano (PDMS) se usa comúnmente en los modelos fantasma ya que es transparente, inerte, no tóxico11,12 y tiene una elasticidad que se puede ajustar13,14. Esto es ideal para modelos de flujo que se utilizan para realizar estudios biológicos y/o incorporar elementos compatibles (flexibles). Sin embargo, el PDMS no es un material adecuado para la impresión 3D directa, ya que los intentos dan como resultado una claridad óptica degradada15. Por lo tanto, para permitir una alta claridad óptica y una alta resolución, proponemos un método que utiliza una impresora SLA para fabricar un molde de las arterias y colarlas en PDMS.

En el enfoque basado en moldes, el andamio impreso en 3D (molde) ocupa el espacio donde estará el fluido y debe retirarse antes de que se pueda usar el modelo ficticio. Para hacer esto, hay dos métodos principales; el método peel-away y el método del molde de sacrificio. El método de pelado permite estructuras 2D o 2D apiladas16,17,18 y algunos casos limitados de geometrías 3D simplificadas19. Además, el método de molde de sacrificio permite estructuras completamente en 3D, solo limitadas por la tecnología de impresión y la posibilidad de disolver el andamio. Ambos métodos se están utilizando con éxito con moldes producidos por impresoras FDM, debido a la disponibilidad de materiales de impresión que son aptos para disolver20,21,22. Sin embargo, las impresoras FDM están limitadas en cuanto a la complejidad de las estructuras 3D que pueden producir, y es difícil lograr el acabado superficial suave necesario para validar las simulaciones de flujo. Por lo tanto, las impresoras SLA son una mejor opción, pero las resinas 3D utilizadas por las impresoras SLA son notoriamente difíciles de disolver después del curado y esto nos ha dejado solo con el método de pelado23,24, hasta ahora. Los desarrollos recientes en resinas de fotopolímeros comerciales han dado como resultado una resina soluble en agua (IM-HT-WS, 3Dresyns) para impresoras SLA.

En este trabajo, proponemos un método que utiliza resina soluble en agua para fabricar modelos fantasma específicos de pacientes en PDMS, utilizando el método de molde de sacrificio. Esto nos brinda la capacidad de crear redes de canales flexibles y transparentes en 3D, algo que antes no era posible con una impresora SLA. Allana el camino para modelos de flujo con formas más complejas y mejores propiedades superficiales que las que permiten las impresoras FDM25, pero a un costo mucho menor que las impresoras de inyección de tinta26,27. Nuestro método se puede utilizar para desarrollar estos modelos para análisis más avanzados, donde el proceso de fabricación simple y rentable sería adecuado para aplicaciones médicas. Por lo tanto, probamos su capacidad para reproducir partes de un árbol arterial cerebral específico del paciente como un modelo fantasma a gran escala en PDMS. Usamos resonancia magnética nuclear (RMN) para comparar el modelo fantasma con los datos originales del paciente. Finalmente, evaluamos la exactitud y precisión del método propuesto mediante la fabricación de canales de prueba más simples.

Para recrear las arterias cerebrales de un paciente como un modelo fantasma a escala real, utilizamos datos de angiografía por tomografía computarizada (CTA) de un paciente incluido en un estudio de investigación realizado en pacientes con estenosis carotídea sintomática con accidente cerebrovascular isquémico resultante o ataques isquémicos transitorios28. A partir de las imágenes de CTA, segmentamos la vía colateral primaria en la circulación cerebral, una parte del llamado círculo de Wills (ver sección "Métodos"). En la Fig. 1a, mostramos una vista esquemática de las arterias carótida interna, cerebral anterior y media y su posición en el cerebro humano (izquierda). La circulación posterior no se consideró aquí. También mostramos una proyección de intensidad máxima de un angiograma de resonancia magnética de flujo 4D del cerebro humano (derecha), con el círculo de Wills indicado por un cuadro amarillo (discontinuo). Posteriormente, en la Fig. 1b-d, mostramos cada etapa desde el paciente hasta el modelo fantasma. Este proceso consiste en (b) preparar e imprimir el modelo, (c) moldearlo y disolverlo en PDMS y (d) evaluar los canales de flujo resultantes con MRI.

Recreamos la parte anterior de la red arterial cerebral como un modelo de flujo fantasma a gran escala en PDMS. Este proceso consiste en (a) crear un modelo 3D del círculo de Willis de un paciente usando técnicas de escaneo CTA, (b) cortar e imprimir en 3D un molde de sacrificio usando resina soluble en agua, (c) moldear PDMS alrededor del andamio antes de disolverlo y (d) evaluar los canales de flujo usando MRI. En el panel (a), ilustramos las arterias carótida interna, cerebral anterior y media y su posición en el cerebro humano (izquierda), y también mostramos una proyección de intensidad máxima del angiograma de resonancia magnética de flujo 4D del paciente (derecha)28, tanto como vistas axiales. El panel (b) muestra imágenes superpuestas de la red arterial después de que se haya completado el corte (arriba a la izquierda) y la impresión (abajo a la derecha), junto con la estructura de soporte temporal. En el panel (c), el modelo PDMS terminado se puede ver lleno de una sustancia similar a la sangre (agua y colorante alimentario) y con cinta que cubre los extremos del canal. Se puede ver una ilusión de burbujas de aire y esto es causado por la reflexión interna total para ángulos extremos. Finalmente, el panel (d) muestra una resonancia magnética (vista coronal) de nuestro modelo fantasma, antes de mapearlo en 3D y compararlo con el modelo original. En este caso, algunas pequeñas burbujas de aire estaban realmente presentes y se asemejan a las restricciones de canal en los datos de MRI.

El principio de funcionamiento de una impresora SLA es construir la pieza capa por capa, dentro de un recipiente transparente lleno de resina polimérica fotosensible. Después de completar cada exposición, la plataforma de construcción se eleva ligeramente, lo que permite que la resina sin curar llene la siguiente capa. Este proceso se repite hasta terminar la pieza. Antes de imprimir, transformamos el modelo 3D del paciente (CTA) en código de máquina para la impresora SLA usando un programa de computadora (Photon Workshop V2.1.24.RC7, Shenzhen Anycubic Technology Co. Ltd.) que divide el modelo en capas delgadas en un proceso llamado rebanado. Se genera un patrón de exposición (máscara) para cada capa, junto con su tiempo de exposición y otras configuraciones (ver Fig. S3). Para imprimir nuestro modelo CTA usamos una impresora SLA de escritorio (Photon S, Shenzhen Anycubic Technology Co. Ltd.) que cuesta menos de $\$200$. Utiliza una pantalla de cristal líquido (LCD) como máscara, a través de la cual brilla la luz ultravioleta (UV) (405 nm). Por lo tanto, esta tecnología también se denomina estereolitografía de máscara (MSLA) o procesamiento de luz digital (DLP). Además, nuestra impresora es del tipo invertido, lo que significa que construye la pieza al revés. El tamaño mínimo de la característica y la calidad de la pieza impresa en 3D se definen tanto por la impresora como por la resina. La resolución de la impresora viene dada por el tamaño de píxel del elemento LCD y la altura mínima de la capa del ensamblaje de la placa de construcción, especificada como $47\,\upmu {\text {m}}\;x\;47\ ,\upmu {\text {m}}$ y $25\,\upmu {\text {m}}$, respectivamente. La resina de polímero fotosensible que utilizamos es una resina soluble en agua recientemente desarrollada (IM-HT-WS, 3Dresyns) con propiedades adecuadas para el proceso de moldeo, como resistencia a altas temperaturas (consulte la Tabla S1). El fabricante ha personalizado la formulación de la resina para nuestra impresora, pero es posible optimizar aún más la resina mediante el uso de aditivos. La impresora utiliza $4,4\,ml$ de resina al imprimir el modelo 3D y su estructura de soporte, a un costo inferior a $\$2$.

La impresión de formas complejas a menudo requiere una estructura de soporte, independientemente de la tecnología de impresión. Esto se agrega durante el proceso de corte para minimizar la flexión durante la impresión. Sin embargo, la cantidad de soporte necesaria se puede reducir orientando la pieza correctamente en la placa de construcción. Esto se debe hacer para evitar grandes voladizos y al mismo tiempo promediar el tamaño del área de exposición entre capas (las áreas grandes ejercen una mayor presión sobre la estructura subyacente). Además, se puede levantar ligeramente la pieza de la placa de construcción para facilitar la extracción de la pieza cuando se completa la impresión. Con una impresora SLA, la estructura de soporte está hecha del mismo material que la pieza terminada y debe retirarse manualmente antes de moldear el modelo PDMS. Nuestra estructura de soporte para la red arterial se puede ver en la Fig. 1b como pequeños pilares con una punta afilada tocando la parte (color rojo oscuro). Al configurar una impresora para un nuevo tipo de resina, el parámetro más importante a optimizar es el tiempo de exposición. Esto depende tanto de la impresora como de la resina, así como del tipo de geometría que se imprima. Las exposiciones prolongadas tenderán a obstruir los agujeros y canales, mientras que las exposiciones cortas harán que los pilares y paredes delgados se vuelvan inestables y se deformen. Es posible estimar rápidamente un buen punto de partida utilizando el método del cubreobjetos (consulte la sección "Métodos"). En nuestro caso, los mejores resultados se obtuvieron con exposiciones largas de 18 s y una altura de capa de $50\,\upmu {\text {m}}$. Para asegurar una buena unión con la placa de construcción, las primeras dos capas generalmente se sobreexponen (se puede agregar un borde) y exponemos las dos primeras capas durante 45 s cada una.

Una vez que se completa el proceso de impresión ($\sim 5$ h), la pieza debe lavarse y curarse. Antes de hacerlo, retiramos los pilares de apoyo con unos alicates de corte lateral a ras. Se usa un solvente especial (Cleaning Fluid WS1, 3Dresyns) para eliminar la resina sin curar de la superficie. Esto también elimina los artefactos de impresión, pero debe hacerse rápidamente ($<1$ min) para no disolver demasiado la superficie. Por eso, utilizamos un cepillo suave para acelerar el proceso de lavado. Posteriormente, enjuagamos la pieza en acetona y la sumergimos en un segundo líquido (Cleaning Fluid WS2 Bio, 3Dresyns). Aún sumergida, colocamos la pieza bajo una luz LED UV (15 W @ $400\pm 10$ nm FWHM) durante aprox. $15\,min$ y gírelo un par de veces para lograr una exposición uniforme. Antes de que la pieza pueda usarse como andamio para moldear nuestro modelo fantasma, la secamos con aire comprimido y la guardamos durante la noche en un horno (60$^{\circ }$C).

El andamio de sacrificio impreso en 3D es solo la parte interna del molde, que luego serán los canales del modelo fantasma, pero también necesitamos un contenedor externo. Para esto, hicimos una caja abierta ($L105\times W60\times H40$ mm, dimensiones internas), diseñada para romperse al retirar el PDMS curado y ser reutilizable. La caja está hecha de plexiglás (T10 mm) para dar un buen acabado superficial en el exterior del modelo. Luego, nuestro andamio impreso en 3D se coloca en la caja, listo para moldear. El PDMS (SYLGARD 184, Dow Corning) viene en dos partes y mezclamos la base de elastómero (Parte A) con el agente de curado (Parte B) en una proporción de peso de 10:1. Para eliminar el aire introducido durante la mezcla, el PDMS se desgasifica ($\sim 10$ min) con un desecador de vacío antes de verterlo en la caja. Se necesitan alrededor de 250 g de PDMS para llenar la caja. Luego, el PDMS se desgasifica ($\sim 5$ min) una vez más y se coloca en un horno (2 h @ 80 $^{\circ }$C) para acelerar el proceso de curado. La relación de mezcla, el tiempo de curado y la temperatura de curado son variables que se sabe que afectan el módulo de elasticidad (módulo de Young) del PDMS curado. Con nuestro esquema, medimos un valor de $2.31[3]\,MPa$ ($95\%$ CI) para el PDMS curado, utilizando el método de calibre de compresión (consulte la sección "Métodos"). Luego, el modelo fantasma se retira de la caja y se hacen agujeros ($\varnothing 1\,mm$) en cada extremo del canal para que el agua pueda llegar al andamio de sacrificio en el interior. Para eliminar más rápido la resina soluble en agua, utilizamos un limpiador ultrasónico (Sonorex RK 31, BANDELIN electronic) y agua desionizada. Dentro de $3\,h$ los canales están despejados, pero para estar seguros, cambiamos el agua y la dejamos reposar durante la noche. Como el PDMS es ligeramente permeable al agua, finalmente secamos el modelo en el horno (60 $^{\circ }$C) y lo almacenamos con desecantes.

Al imprimir la red arterial, moldearla en PDMS y disolver el andamio, hemos creado un modelo fantasma específico del paciente a escala real. Analizamos el modelo utilizando métodos no destructivos, para que pueda ser utilizado para futuros experimentos. Primero, medimos el volumen interno del modelo fantasma para compararlo con el modelo CTA. Esto se hizo sellando los extremos del canal con cinta y llenándolos con agua (y colorante alimentario) usando una jeringa de alta precisión, como se ve en la Fig. 1c. Se midió un volumen de 1,40 ml y se comparó con el modelo CTA, que es de 1,61 ml. Luego, con el modelo fantasma lleno de agua, usamos un escáner de resonancia magnética (Discovery MR750 3.0T, GE Healthcare) para mapear el volumen de la red arterial (ver Fig. 1d) a una resolución de $390\,\upmu {\text {m}}\;x\;390\,\upmu {\text {m}}$ en el plano y $200\,\upmu {\text {m}}$ en altura. La medición del volumen inicial nos ayudó a seleccionar un umbral adecuado al transformar las imágenes de resonancia magnética apiladas en un modelo 3D (es decir, elegido para que el volumen total fuera de 1,40 ml). En la Fig. 2a, dividimos el modelo en 8 segmentos arteriales y comparamos los perfiles de los canales entre la CTA y el modelo fantasma. Esto se hizo observando la distribución de radios de los círculos mejor ajustados, espaciados uniformemente a lo largo de cada segmento. El modelo fantasma mostró una reducción en los radios medios para la mayoría de los segmentos, con un error promedio de $-9.8\%$ para todo el modelo. Sin embargo, notamos durante la medición de MRI que algunos de los valores atípicos (por ejemplo, en A2L y M1L) fueron causados por pequeñas burbujas de aire atrapadas en los canales, que se registraron como restricciones falsas (ver Fig. 1c, d). En la Fig. 2b, comparamos el modelo CTA (gris) y el modelo fantasma (coloreado) analizando su desviación (distancias de Hausdorff) del modelo CTA original. Algunos canales se han doblado ligeramente hacia abajo durante el proceso de fabricación, pero esto no debería afectar las características de flujo de los canales.

Comparamos la red arterial antes y después de recrearla como un modelo fantasma en PDMS. En el panel (a), mostramos las distribuciones del radio del círculo de mejor ajuste a lo largo de la red arterial tanto del modelo del paciente (CTA) como de la resonancia magnética del modelo fantasma. Se calcula en posiciones arbitrarias (espaciadas uniformemente) a lo largo de cada segmento del canal y el tamaño de la muestra se indica encima de cada grupo. El cambio en el radio medio se muestra en porcentajes para cada segmento y se calcula en relación con el modelo CTA. En el panel (b), el modelo del paciente (gris) se superpone con el modelo fantasma (coloreado) y la escala de color muestra una medición de la desviación de los canales (distancias de Hausdorff). A arteria cerebral anterior, M arteria cerebral media, arteria carótida interna ICA (L izquierda, R derecha).

Para probar mejor la reproducibilidad de nuestro método, también hicimos algunos canales rectos simples. Para esto, imprimimos 25 pilares con una sección transversal circular de $1\,mm$ de radio. Estos pilares se imprimieron perpendiculares a la placa de construcción, se moldearon en PDMS y se disolvieron. A diferencia del modelo arterial, aquí no se requirió ninguna estructura de soporte y, como contenedor exterior, utilizamos una placa de Petri de plástico ($\varnothing 35\times H10$ mm, dimensiones internas). Luego, cortamos los canales en rodajas finas y las fotografiamos con un microscopio calibrado espacialmente (MICROPHOT-FX, Nikon Corporation), a una resolución de $1,5\,\upmu {\text {m}}\;x\;1,5\ ,\upmu {\text {m}}$. Utilizamos un programa de análisis de imágenes desarrollado internamente (MATLAB R2021a, The MathWorks Inc.) para estimar el radio equivalente de las secciones transversales, así como su circularidad. La Figura 3a muestra la distribución de los radios de los canales y un radio medio equivalente de $0.997\pm 0.061$ mm ($95\%$ CI), que está muy cerca del radio de diseño pero con cierta dispersión notable. La figura 3b muestra una estimación de la circularidad de los canales y estos están cerca de la unidad para la mayoría de los canales, lo que indica una forma circular casi perfecta y una superficie interior suave de los canales. En la Fig. 3c mostramos un montaje de las 25 secciones transversales tras la toma de imágenes y en la Fig. 3d mostramos sus formas en el momento del análisis (después del filtrado). También imprimimos canales similares con una sección transversal cuadrada para investigar qué tan bien la impresora puede reproducirlos. Aquí, observamos un efecto de redondeo de esquinas afiladas (ver Fig. S2). Sin embargo, esto no debería afectar nuestro objetivo principal ya que las características nítidas son raras en la red arterial y otras estructuras biológicas.

Examinamos los canales de prueba circulares con un radio de diseño de $1\,mm$ utilizando un microscopio y analizamos su tamaño y forma en MATLAB [R2021a, The MathWorks Inc.]. Esto se hizo mediante impresión 3D, moldeado y disolución de 25 canales individuales, cortando una sección transversal de cada uno y fotografiándolos. El panel (a) muestra la distribución del radio equivalente y se calcula como el radio de un círculo con la misma área que la sección transversal de los canales. En el panel (b), mostramos una estimación de la circularidad de los canales. Se calcula como $(4\pi \,Area) / Perimeter^2$, y se aproxima a la unidad para un disco perfecto. En los paneles (c) y (d), se muestra un montaje de todas las secciones transversales antes y después del filtrado de imágenes, respectivamente.

Dado que el método presentado puede producir modelos ficticios en caucho de silicona de diferentes composiciones, se pueden ajustar las propiedades del material como la elasticidad, el índice de refracción y la transparencia. La claridad óptica de un modelo PDMS permite la visualización de estructuras anatómicas. También permite técnicas de imágenes de flujo que requieren la coincidencia del índice de refracción, como la velocimetría de imágenes de partículas29. Esto, combinado con bombas peristálticas/de jeringa y sensores de presión integrados, constituye una configuración completa para experimentos in vitro de arterias específicas de pacientes, que podrían utilizarse para verificar simulaciones de CFD28. En este caso, las condiciones de flujo también pueden avanzar más allá de lo que es posible observar en entornos clínicos, simulando los efectos sobre la presión de perfusión de un mayor grado de estenosis y ayudando a encontrar puntos de tensión30. En este trabajo, usamos MRI y microscopios para analizar el modelo fantasma, pero estos materiales también son compatibles con radiometría fototérmica pulsada, ultrasonido y más31,32.

La naturaleza flexible de estos cauchos de silicona se demuestra en la Fig. 4 y esto nos permite construir modelos de flujo fantasma que imitan mejor las interacciones fluido-pared in vivo o controlan la forma y el tamaño del canal usando mecanismos compatibles. Las paredes elásticas también permiten modelos realistas en los que la propagación de ondas de pulso33 puede determinarse experimentalmente y compararse con las observaciones. La propagación de la onda del pulso es de interés en el contexto de la aterosclerosis34,35, el principal mecanismo detrás de los accidentes cerebrovasculares y los ataques cardíacos36. La aterosclerosis provoca el endurecimiento de las paredes arteriales, aumentando la amplitud del pulso arterial y reduciendo la amortiguación a medida que la onda del pulso viaja hacia los capilares37. El proceso aterosclerótico aumenta aún más el riesgo de acumulación de placas en la pared arterial que pueden romperse y ocluir vasos sanguíneos críticos aguas abajo. Las mediciones de la propagación de la onda del pulso se utilizan con frecuencia para estimar la rigidez vascular indirectamente33, pero la falta de una referencia confiable impone desafíos a dichos métodos, ya que no se puede establecer la precisión de la medición. Otra aplicación es dentro de la cirugía vascular, donde a veces es necesario cerrar la arteria carótida durante la cirugía30. Un modelo fantasma que es rápido y fácil de fabricar brinda la oportunidad de realizar pruebas de laboratorio en la planificación quirúrgica para identificar a los pacientes en riesgo de hipoperfusión cuando la carótida está cerrada.

Además, los modelos fantasma flexibles también podrían ayudar a investigar el sistema glinfático recientemente descubierto. Este es un sistema que elimina los productos de desecho metabólicos del cerebro mediante el bombeo de líquido cefalorraquídeo a través del parénquima cerebral38. Un sistema glinfático disfuncional puede conducir a enfermedades degenerativas, como el Alzheimer, y se propone que el flujo sea impulsado por movimientos pulsátiles de la pared arterial39. Con nuestro método, es posible probar esta afirmación agregando un compartimento periarterial alrededor de las arterias e investigando la importancia del movimiento de la pared arterial en el sistema glinfático.

PDMS tiene una característica flexible que puede imitar los vasos sanguíneos reales y, por lo tanto, se utiliza en el modelo fantasma. En el panel (a) y (b), mostramos el efecto en el modelo antes y durante la presión sobre la superficie con el pulgar, respectivamente. Los canales están llenos de una sustancia similar a la sangre (agua y colorante alimentario) y una fuerza externa reduce significativamente el tamaño del canal (como lo indican las flechas). Mostrando posibles aplicaciones de estos modelos fantasma compatibles, por ejemplo, para simular restricciones de flujo en los vasos sanguíneos.

Los costes de consumo por modelo fantasma a gran escala es de alrededor de $\$70$ y consiste principalmente en el coste del PDMS (SYLGARD 184, Dow Corning). Para reducir el costo, intentamos moldear el mismo modelo de CTA en una goma de silicona menos costosa (T-30, PS Composites). Esto redujo los costos generales a solo $\$14$ por modelo, pero proporcionó una menor claridad óptica (ver Fig. S4). Para completar, también medimos el volumen de este modelo fantasma a 1,63 ml, que está mucho más cerca del volumen del modelo CTA. Esta mejora contribuye a una mejor afinación del proceso de impresión y lavado del andamio. Además, el tiempo total desde el paciente hasta el modelo fantasma es de alrededor de dos días. Afortunadamente, todos los pasos que consumen mucho tiempo se pueden realizar sin supervisión, lo que da como resultado menos de 2 h de tiempo de trabajo total para crear un modelo fantasma, excluyendo la generación de imágenes y la segmentación de los datos de CTA.

En este trabajo, desarrollamos una canalización rentable y eficiente en el tiempo: desde imágenes médicas (CTA) hasta un modelo fantasma 3D a gran escala. Para esto, usamos una impresora 3D SLA simple que cuesta menos de $ 200 para imprimir andamios solubles en agua de las arterias cerebrales. Moldeamos los andamios en caucho de silicona flexible (PDMS) y lo disolvimos en agua (ver Fig. 1). Luego comparamos los canales de flujo del modelo fantasma con las arterias en el modelo CTA (ver Fig. 2) y encontramos una buena concordancia entre los dos. El modelo fantasma muestra una reducción del $13\%$ en el volumen total y al observar las secciones transversales a lo largo de las arterias, notamos una disminución en el radio de los canales más estrechos. Por el contrario, la prueba con una silicona menos costosa (T-30) resultó en un modelo fantasma con un volumen $1\%$ mayor que el modelo CTA.

Para evaluar aún más la exactitud y precisión del proceso, también fabricamos canales de prueba circulares de $1\,mm$ de radio (ver Fig. 3). Todos ellos muestran una alta circularidad y suavidad en las paredes internas, lo cual es importante para los modelos de flujo. Aquí, también notamos una dispersión en el radio del canal de $\pm 6\%$ ($95\%$ CI), similar a los modelos fantasma. Nuevamente, atribuimos esta discrepancia al proceso de impresión/lavado y sugerimos el uso de aditivos para ajustar la densidad óptica de la resina a la impresora (fuente de luz UV) y la profundidad de impresión elegida. Esto ayudaría a minimizar la luz parásita y mejoraría la precisión, especialmente para características pequeñas. También se han introducido nuevas variantes de resinas 3D solubles en agua desde que comenzamos este trabajo. Creemos que esto, junto con el uso de una impresora 3D más sofisticada, permitirá modelos ficticios con mayor precisión y reproducibilidad en un futuro próximo.

En conclusión, la resina soluble en agua recientemente desarrollada para impresoras 3D ha brindado una manera rápida y fácil de fabricar modelos ficticios específicos para pacientes en caucho de silicona flexible y transparente. Estos tienen propiedades adecuadas para una variedad de aplicaciones. Por ejemplo, para la educación médica, la capacidad de producir rápidamente modelos ficticios baratos es un importante paso adelante tanto en la enseñanza teórica (visualización) como en la formación práctica (ensayo). Además, estos modelos fantasma se pueden utilizar para la formación en imágenes de MRI/CT o mediciones de ultrasonido Doppler. Finalmente, los modelos fantasma pueden ayudar con las simulaciones de flujo dinámico en la neurociencia clínica, así como en la medicina personalizada.

Aquí resumimos una guía paso a paso para crear modelos de flujo en PDMS usando una impresora 3D y resina soluble en agua.

1. Modelado: prepare un modelo 3D con la geometría interna del modelo fantasma.

2. Rebanar-Rebanar la pieza con la configuración adecuada y generar la estructura de soporte.

3. Impresión: prepare la impresora SLA e imprima la pieza con la resina soluble en agua IM-HT-WS.

4. Separación: separe la pieza de la placa de construcción y retire la estructura de soporte (use cortadores laterales si es necesario).

5. Lavado: lave la resina sin curar ($<1$ min) con líquido de limpieza WS1 y un cepillo suave, seguido de un enjuague con acetona.

6. Curado: exponga la pieza a la luz ultravioleta durante aprox. $15\,min$ (a $400\,nm$) mientras está sumergido en líquido de limpieza WS2.

7. Secado: seque la pieza con aire comprimido y déjela en el horno durante la noche ($60^{\circ }C$).

8. Mezclado: mezcle la base y el agente de curado en una proporción de peso de 10:1.

9. Desgasificación: elimine las burbujas de aire del PDMS con un desecador de vacío.

10. Moldeado: coloque la pieza en un recipiente adecuado y vierta la mezcla de PDMS (rehaga el paso 9 si es necesario).

11. Endurecimiento: coloque el recipiente en el horno ($2\,h$ @ $80^{\circ }C$) para que el PDMS se cure.

12. Preparación: retire el modelo fantasma del contenedor y perfore orificios para cada extremo del canal.

13. Sonicación: disuelva la estructura interna en agua desionizada con un limpiador ultrasónico.

14. Almacenamiento: seque el modelo fantasma en el horno ($60^{\circ }C$) y guárdelo con desecantes para eliminar la humedad.

La geometría específica del paciente se obtuvo de una investigación clínica de CTA de un paciente incluido en un estudio más amplio28. La junta de revisión ética de la Universidad de Umeå y la Autoridad de revisión ética sueca (Dnr: 2011-440-31M; Dnr: 2019-05909) aprobaron el estudio. Se realizó de acuerdo con las directrices de la Declaración de Helsinki. Se proporcionó información oral y escrita sobre el estudio al participante y se obtuvo el consentimiento informado por escrito del participante. La segmentación se realizó con el software Simpleware$^{TM}$ de Synopsys (ScanIP P-2019.09, Synopsys, Inc., Mountain View, EE. UU.) y el CAD exportado se generó con el módulo Simpleware FE. Los datos de la imagen original tenían una resolución de $510\,\times \,500\,\upmu$m en el plano transaxial y un espesor de corte de $400\,\upmu$m. Los datos de la imagen originalmente cubrían todo el cráneo, pero antes de la segmentación se recortaron para incluir solo las arterias cerebrales de interés. Posteriormente, el volumen de la imagen se volvió a muestrear con interpolación lineal para obtener una resolución isotrópica de $300\,\upmu$m. Antes de la segmentación, utilizamos un filtro bilateral que conserva los bordes para reducir el ruido de fondo del tejido circundante. Solo analizamos la parte anterior del polígono de Willis, como se motivó en el estudio anterior28. Se extrajo una segmentación gruesa del árbol arterial cerebral mediante un filtro de umbral, a partir del cual se utilizó el filtro "Corrección de superficie local" específico basado en gradientes para la detección de paredes. Este filtro utilizó la intensidad de fondo de la imagen para ajustar la superficie segmentada. Como solo estábamos interesados en las arterias principales, se eliminaron manualmente las ramas más pequeñas, además de las partes restantes del hueso del cráneo. La segmentación se finalizó aplicando un filtro de suavizado de volumen y topología en la máscara. El archivo CAD se exportó con un tamaño de elemento máximo y mínimo objetivo de $600\,\mu m$ y $300\,\upmu$m, respectivamente, con el objetivo de obtener la resolución de la imagen interpolada.

Para obtener una estimación rápida del tiempo de exposición necesario para una resina y una impresora en particular, puede utilizar el método del cubreobjetos. Esto se hace poniendo una gota de la resina de polímero fotosensible en un cubreobjetos de microscopio de vidrio, colocándolo en la pantalla de proyección de la impresora y exponiéndolo manualmente (consulte el menú de configuración de la impresora). Después de eso, lave la resina sin curar con un solvente adecuado y un cepillo suave. Mida el espesor relativo de la resina curada utilizando un calibre de tornillo micrométrico o similar. Repita esto para diferentes tiempos de exposición y en incrementos uniformes hasta que se encuentre un grosor de aproximadamente $150\%$ de la altura de la capa deseada. Además, existe una amplia gama de modelos de calibración de código abierto en línea que pueden ayudarlo a probar los efectos del tiempo de exposición en diferentes tipos de funciones y optimizar aún más los parámetros de nuestra impresora.

Para medir el módulo de elasticidad de nuestro modelo fantasma sin tener que cortar una pieza de muestra, usamos la mezcla restante de PDMS para hacer simultáneamente algunas molduras de muestra pequeñas ($\varnothing 8\, \times \, H6$ mm). El método del manómetro de compresión utiliza un instrumento de compresión hecho a la medida, hecho a partir de un indicador de cuadrante de eje pasante. El cilindro de muestra se coloca entre una superficie de prueba fija y el extremo inferior del eje del indicador, donde se monta una zapata plana para distribuir la fuerza uniformemente sobre todo el cilindro de muestra. Luego, la tensión en la muestra aumenta agregando pesos (en pasos) en el extremo superior del eje del indicador. El estrés deforma la muestra y esto se registra en el indicador de carátula. El módulo de Young viene dado por la pendiente de una regresión lineal entre la tensión y la deformación (ver Fig. S1), como $E=\Delta \sigma /\Delta \epsilon$, y se analiza en MATLAB [R2021a, The MathWorks Cª.]. La tensión se calcula como $\sigma =mg/A$, donde m es la masa de los pesos agregados, g es la aceleración gravitatoria y A es el área superficial de la muestra. La deformación se calcula como $\epsilon =L/L_0$, donde L es la disminución de longitud provocada por la deformación, y $L_0$ es la longitud inicial en reposo de la muestra. Debido a que solo observamos la pendiente, el peso inicial de la configuración no afectará el resultado, pero más puntos de medición aumentarán su precisión. Sin embargo, la deformación lineal solo ocurre con tensión baja (por debajo de $\sim 25\%$) y aquí es donde calculamos el módulo de Young.

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Gracias al personal de apoyo y a los pacientes voluntarios del Hospital Universitario de Umeå, Suecia. Gracias a 3Dresyns (Resyner Technologies SL) por la consultoría de impresión y postprocesado. Apoyado financieramente por la Fundación Sueca para la Investigación Estratégica; Vetenskapsrådet (2019-04016). La Autoridad de Revisión Ética de Suecia (2019-05909) aprobó el estudio y se obtuvo el consentimiento del participante.

Financiamiento de acceso abierto proporcionado por la Universidad de Umea.

Departamento de Física, Universidad de Umeå, 901 87, Umeå, Suecia

Daniel PG Nilsson, Tobias Dahlberg, Krister Wiklund y Magnus Andersson

Departamento de Ciencias de la Radiación, Física de la Radiación, Ingeniería Biomédica, Universidad de Umeå, 901 87, Umeå, Suecia

Madelene Holmgren, Petter Holmlund, Anders Wåhlin y Anders Eklund

Departamento de Ciencias Clínicas, Neurociencias, Universidad de Umeå, 901 87, Umeå, Suecia

Madeleine Holmgren

Departamento de Física Aplicada y Electrónica, Universidad de Umeå, 901 87, Umeå, Suecia

Anders Wahlin

Centro de Umeå para Imágenes Cerebrales Funcionales (UFBI), Universidad de Umeå, 901 87, Umeå, Suecia

Anders Wahlin

Centro de Investigación Microbiana de Umeå (UCMR), Universidad de Umeå, 901 87, Umeå, Suecia

Magnus Anderson

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DPGN diseñó y realizó experimentos, construyó equipos y analizó los resultados, así como redactó y editó el manuscrito (creó todas las figuras). MH contribuyó con modelos de pacientes originales y editó el manuscrito. PH segmentó y analizó los datos de resonancia magnética del modelo fantasma y editó el manuscrito. AW escaneó el modelo fantasma usando MRI y editó el manuscrito. AE coordinó con el personal del hospital y editó el manuscrito. TD ayudó con la selección de instrumentos y el perfeccionamiento de las ideas de investigación. KW examinó la dinámica de fluidos del proyecto. MA conceptualizó y coordinó el proyecto, así como ayudó a redactar y editar el manuscrito. Todos los autores revisaron el manuscrito.

Correspondencia a Magnus Andersson.

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Nilsson, DPG, Holmgren, M., Holmlund, P. et al. Arterias cerebrales específicas del paciente moldeadas como un modelo fantasma flexible utilizando resina soluble en agua impresa en 3D. Informe científico 12, 10172 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-14279-7

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Recibido: 14 de marzo de 2022

Aceptado: 03 junio 2022

Publicado: 17 junio 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-14279-7

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